医師から処方された水虫の薬を飲んだら、実はそれに睡眠薬が混入されていたという大事件が起きた。決して推理小説の中の話ではない。昨年、日本で起こった実話である。小林化工（福井県あわら市）が製造・販売する抗真菌薬「イトラコナゾール錠」に、睡眠導入薬のリルマザホン塩酸塩が混入していたのだ。

結果として、どんなことが起きたのか。睡眠導入剤を内服すると眠気が生じる。当然のことだ。だから、通常の内服のタイミングは就寝前である。しかし、患者は水虫の薬であると思って内服している。内服するタイミングは、多くは朝食後などの日中である。当然、内服後に車の運転をする患者もいるだろう。よって、その薬を内服した患者のうち22人が交通事故に巻き込まれた。最悪なことに、この薬により1人の死亡者が出てしまったという甚大な被害が生じたのである。
●医薬品の製造・品質管理の重要な基準に違反

なぜこのような悲惨な事件が起こってしまったのか。その1つの大きな理由として、小林化工側の「GMP遵守違反」がある。GMPという言葉はあまり聞き慣れない言葉であろう。GMPとは、Good Manufacturing Practiceの略称だ。日本語にすると、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準となるもので、医薬品の製造に携わる者が守るべき内容を定めたものである。

同じくGMP違反を発端とし、突然の供給停止によって、国内の医療現場が大混乱に陥った医薬品がある。「リュープリン(R)」の名称で、武田薬品工業が製造･販売する医薬品である（一般名：リュープロレリン、以下リュープロレリンに統一して記す）。リュープロレリンは、乳がんや前立腺がん、子宮内膜症や子宮筋腫などのホルモン依存性疾患の治療に用いられる重要な薬剤である。

武田薬品工業が生産・販売するこの医薬品の国内使用量シェアは、LH-RHa製剤全体の約70％を独占している。

アメリカの規制当局であるアメリカ食品医薬品局（Food and Drug Administration、FDA）は、2019年10月18〜26日にリュープロレリンの製造工場である武田薬品工業光工場（山口県）に対して、アメリカ向け医薬品の製造所として査察を行った。

その際に、重大GMP違反が観察された。その違反内容は、無菌製造（無菌製造の完全性試験の不備、Clean roomの管理不適）、Quality Unitの機能がGMPに適合していないということであった。

本来、医薬品は当然無菌操作で製造・製品化されなくてはいけない。そのために、製薬企業の行うGMPとしては、その無菌操作について、まずはそのプロセスをシミュレーションし、その過程において欠陥がないか十分検証することが必要である。

シミュレーションを重んじるのは、医薬品であるから人体で試験・検証することは困難だからだ。そのシミュレーションに問題がないことを確認できたならば、次はそれを手順書として文章化することが強く求められる。なぜなら、GMPの基本コンセプトは、だれが、いつ作業しても、必ず同じ品質でかつ高品質な医薬品を作ることができることだからだ。武田薬品工業は、この適切な文書化された手順の確立および遵守を怠ったのである。

この重大なGMP違反に関して、武田薬品工業の提示した改善計画が不⼗分であったため、FDAは2020年6月9日に警告書を発出した。警告書（Warning Letterという）が、FDAのウェブサイトに掲載されることの社会的意味は大きい。国民に周知することだけではなく、その製薬企業に社会的な制裁を加えることになるからだ。その結果として、その製薬企業の社会的信用は地に落ち、場合によっては、株価が下がり、収益が落ちることになる。Warning Letterの発出とは、それくらい重いペナルティーなのだ。
●前立腺がんや乳がん患者の治療が中断

そのためなのか、武田薬品工業が生産するリュープロレリンは2020年6月に一時的に生産中止となった。武田薬品工業の製造停止を受けて、そのほかのリュープロレリンならびにその類似薬（同効能・効果）の製造･販売をする国内3社（あすか製薬、ニプロ、アストラゼネカ）は、自社製品について、すでに自社製品を使用していた患者への供給を優先した。

結果として、武田薬品工業が製造･販売していたリュープロレリンを使用していた国内の患者は、リュープロレリンを使用することができなくなってしまったのである。これは、前立腺がんや乳がん患者が治療を中断しなくてはならないということである。がん患者にとっては、まさに命に関わる大問題だ。

さらに、リュープロレリンは、国内のみならず海外にも多く輸出されている。 2019年度の武田薬品工業の財務報告によれば、リュープロレリンの総売上高は累計1090億円である。その国別内訳でみると、日本は407億円（約37％）、アメリカでも222億円（20％）と大きなシェアを占めている。

また、リュープロレリンは、世界保健機関（WHO）の必須医薬品（エッセンシャルメディスン）リストにも掲載・登録されている重要な薬剤だ。エッセンシャルメディスンとは、どのような医療システムにおいても、いつでも、適切な量、適切な剤型で、品質が保証されたうえで、個人や地域社会が納得できる価格で入手できるものでなければならないものを指す。

このような大きな社会的問題が生じたのにもかかわらず、武田薬品工業は、その理由について当初から十分な情報を公開せず、GMPの違反があったと申告するのみであった。2020年7月になって、ようやく2020年9月からリュープロレリンの再生産が可能になることを発表した。
●いまだにリュープロレリンは「出荷調整中」

しかし、現状はあまり改善していない。武田薬品工業のウェブサイトでは、2021年1月13日付で医療関係者向けにお知らせが出ている。その内容を要約すると、いまだにリュープロレリンは「出荷調整中」とのみ記載されているだけだ。この事態が生じた原因・理由について、詳細な報告が未だされていない。

当然のことながら、日本の規制当局である医薬品医療機器総合機構（PMDA）、ならびにその査察業務を委託されている山口県健康福祉部薬務課は、今回のFDAの査察前に、定期的な査察を行っているはずである。その結果は、GMP違反なしと判断している。なぜなら、FDAがWarning Letterが発出されるまでは、武田薬品工業は国内では通常どおりリュープロレリンを製造・販売していたからだ。

これは、2つのことを意味している。1つは、日本のPMDAは、FDAが指摘したGMP違反を指摘できなかったことである。もう1つは、武田薬品工業のGMP遵守に対する対応が、自国とアメリカの各々の当局ごとに異なっており、ダブルスタンダードであるということである。

医薬品は患者が内服するものだ。病気を治すつもりで飲んでいる薬が、不良品であったらどうだろうか。製薬企業は決して不良品を患者に届けてはいけないのである。製薬企業には、患者さんに安心して使用できる医薬品を提供する責務がある。その社会的義務はとても大きい。そのために、GMPは「誰が作業しても、いつ作業しても、必ず同じ品質でかつ高い品質の医薬品を作ることができるようになるために、医薬品製造工場が遵守すべきもの」といえる。

現代の医薬品の製造ならびに流通は、国内にとどまらず、世界中の国々が密接に関係する非常に複雑な事業となっている。当然のことであるが、医薬品は病気の患者の治療や予防などの保健衛生に用いられ、人々の健康や生命に直結することは世界共通だ。そのために、その医薬品の品質と安全性をしっかりと確保することが、世界の公衆衛生上の重要な課題となっている。

しかし、いくつかの医薬品の中には、各国の製造管理・品質管理基準があるにもかかわらず、それに準拠されていない状況下で製造されているものがある。その結果、低品質で粗悪な医薬品が、世界規模のサプライチェーンに入り込み、国内外の患者の治療に使用されてしまうという危機にさらされている。

そのような危機を回避するために、世界各国でその国独自の製造管理・品質管理基準を設けている。それがGMPである。

GMPのコンセプトを理解するのに手助けとなるものとして、「GMPの3原則」というものがある。「人為的な誤りを最小限にすること」「医薬品の汚染及び品質低下を防止すること」「高い品質を保証するシステムを設計すること」の3つだ。

ただ、このGMPについては、いまだ世界で共通・標準化されたものはなく、さらに、そのGMPが適切に実施されていることを保証するための規制メカニズムも不十分なままである。
●エッセンシャルメディスンはリスク分散が必要

私見も交えるが今回の事案を通して、今後われわれが考えていかなくてはいけないことが3つある。

1つ目は、リスクの分散である。前述のとおり、今回問題となった薬剤であるリュープロレリンの日本国内の使用量シェアは、LH-RHa製剤全体の約70％を独占している。それにもかかわらず、武田薬品工業は山口県光工場のたった1つの工場で生産してきた。

医薬品の安定供給は、製薬企業の課せられた大きな社会的責務の1つである。これに対しては、武田薬品工業はすでにリュープロレリンの新たな新製造施設を大阪に建築中であり、2021年度の稼働予定とのことであり、多少の改善が期待できよう。

ただ、経営上のコストを最小限にしたい狙いがあっとしても、たった1つの工場が停止しただけで、国内の医療現場が混乱してしまうようでは、医薬品の安定供給を保持する体制としては、脆弱なシステムと言わざるをえない。

しかも、今回のリュープロレリンはエッセンシャルメディスンである。社会的責任に照らし合わせて考えれば、決して切らしてはいけない医薬品だ。確かに市場経済の中で、特定の薬剤を特定の会社のみが販売する状態に陥ることはやむをえない面もあるものの、エッセンシャルメディスンについては、より安定して供給が行われるような体制の構築が必要である。

解決策の1つとして、エッセンシャルメディスンだけに関しては、当局が市場の状況を十分に把握したうえで、何らかの調整を図れるようなシステムを構築していくことが必要かもしれない。それには、今後の薬事承認・薬価算定などについての再考も含まれる。一般的にエッセンシャルメディスンは安価である。そのために、製薬企業からすると、利潤の出る薬ではない。安定供給体制を確保するためには、薬価算定時に政府として、エッセンシャルメディスンを下支えするような価格設定をすることも必要ではないかと考える。

さらにもう一歩踏み込めば、仮にエッセンシャルメディスンが国内製薬企業から供給ができなくなった場合、その対応策を十分準備しておく必要があるだろう。例えば、海外から安価で同じ効能効果をもつ薬剤を緊急輸入し、国内で迅速承認して、販売供給できるような体制作りをしておくことも重要な対策の1つと考えられる。
●GMPの統一化・標準化が必要

2つ目に考えたいことは、GMPの統一化・標準化である。昨今の医薬品の製造・販売は、一国で完結することは少なく、そのサプライチェーンはますます伸展し、グローバル化が進んでいる。医薬品製造工場に対する海外からのGMP査察の機会も増加している。そのために、国内の規制・基準だけでは対応できなく、輸出先国のそれにも対応していくことが求められている。

一方で、その国ごとにGMPの要件を確認し、それに適合させていくことは非常に煩雑であり、非効率的である。それを改善していくためにも、医薬品GMPの指針を作成し、国際整合性を図りながら、当局間の相互査察が進むような体制作りが必要である。

その枠組みの1つとして1995年に医薬品査察協定および医薬品査察協同スキーム（PIC／S）が設立された。2021年1月現在53カ国（当局）が加盟している。日本は2014年に加盟した。しかし、PIC／Sには法的効力や罰則がない。査察当局間の非公式な協力のみである。今回の事案でわかったことは、日本のGMP基準は、FDAのGMPのそれと同一基準ではないことである。

一方で、日本もアメリカもPIC／Sの加盟国である。つまり、PIC／Sそのものが、本来の目的を達成できておらず、十分な働きをしていない可能性があるということもわかった。

そのような状況を背景に、現在の世界の流れは、医薬品製造設備の査察に関する相互承認協定（MRA）を進める方向性で動いている。つまり、この協定により、当局は相手国のGMP査察結果を受け入れ、査察報告書を共有し、輸入製品の検査を免除することができるということである。

それにより、検査の重複を最小限に抑え、GMP査察の対象範囲を拡大し、製造業者のコストを削減することで、医薬品の貿易を促進するための協定だ。しかも、これは法的効力を有する。日本は2018年にEUと日欧MRAを締結した。しかし、2021年2月現在、日本とアメリカとの間でMRAは締結されていない。
●世界的なシステムの構築を

3つ目に考えたいことは、各国間のGMP基準に基づいた査察により齟齬が生じた場合に、それを解決する機能を有する世界的なシステムを構築することである。前述のようにPIC／Sの最終的な目標は、医薬品のGMPを管理するための厳格なガイドラインの策定と実施、そしてそのガイドラインを監督・監視する独立した機関やシステムの確立である。

しかし、今回のようにPIC／S加盟国間で、GMP査察結果の乖離・紛争が生じた場合に、それを解決・仲裁する権限まではPIC／Sは有していない。どのような形であれ、医薬品の製造・販売はますますグローバル化し、複雑化していく中では、そのシステム作りは必須であろう。

今回のリュープロレリン出荷停止問題から、グローバルな医薬品の製造・流通に関するいくつかの問題点を抽出することができた。それに対する今後の対応策についての議論が早急に必要だ。なぜなら、その医薬品の使用先に、患者の命がかかっているからである。
（取材協力：斧原邦仁）

【2021年3月4日17時18分追記】初出時、リュープロレリンならびにその類似薬に関わる記述と取材協力者の名前に誤りがありましたので修正しました。