最新記事一覧

Vol.84 徒然薬(第7回)~医薬品の臨床研究を取り巻く状況

医療ガバナンス学会 (2014年4月2日 06:00)


■ 関連タグ

問題だらけの医薬品開発、ついに武田薬品まで

※このコラムはグローバルメディア日本ビジネスプレス(JBpress)に掲載されたものを転載したものです。

http://jbpress.ismedia.jp/articles/-/40156

ナビタスクリニック/ときわ会常磐病院 内科医師
谷本 哲也
2014年4月2日 MRIC by 医療ガバナンス学会 発行  http://medg.jp


またしても高血圧治療薬が問題になっている。3月3日、武田薬品工業(以下、武田薬品)の長谷川閑史社長らが、誇大広告の疑いに関する謝罪会見を行ったこ とが報道された(毎日新聞、朝日新聞デジタル、ロイター)。これを受け、ジョーンズ・デイ法律事務所が、第三者機関として問題点の調査を3カ月程度かけて 行うことが3月7日に同社から発表されている。

●発端となった由井医師の指摘
ことの発端は、京都大学病院の由井芳樹医師が執筆した、論文の問題点を指摘する一通の書簡だ。米国心臓協会(AHA)が発行する高血圧を専門テーマとして扱うハイパーテンション誌電子版に2月25日付で掲載された。
対象となった臨床研究は、武田薬品が販売するカンデサルタン(商品名ブロプレス)に関する「CASE-J(Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan)」試験である。日本のエビデンスに基づく医療(EBM)の先陣を切ったとされる、医師主導の大規模臨床試験だ。権威と言われる著名な教授陣が 名前を連ね、2008年1月に同誌上で発表されていた。
この論文に関し、由井医師の書簡では2点の疑義が指摘されている。
1点目は統計解析手法の問題、2点目は、論文で用いられているグラフと、学会発表や薬の宣伝で使用されたグラフに相違があるという問題だ。武田薬品側が 早々に事実を認め、7年余りも不適切な販売促進を行っていたとして謝罪したのはこの2点目だ(東洋経済オンライン、郷原信郎が斬る、ダイヤモンドオンライ ン)。
一般論として、学会発表の段階では、解析の途中経過だったり、論文掲載までの過程で第三者の評価レビューを受け訂正が入ったりする場合もある。通常は、論 文が正式な発表データとして後世に残されるため、2008年のCASE-J試験の主論文発表後も2006年の学会発表時のデータを用い続け、論文の科学的 解釈とは異なる宣伝を行っていたことが問題だったようだ。

●注目されるCASE-J試験論文の疑義への対応
CASE-J論文の統計解析に関する1点目も、論文の信頼性を損なう可能性がある無視できない問題だ。事実であれば、論文データの大幅な修正、最悪の場合 は論文の撤回にもなりかねない指摘のように思える。こちらへの対応は研究者側の問題だが、解析を中心に行った京都大学EBMセンターなど関係者がどう回答 するのかが注目される。
刑事事件化したノバルティス社の問題においても、ランセット誌に掲載されたバルサルタン(商品名ディオバン)の臨床試験に関して、由井医師が統計学的な疑義を2012年に表明していた。
実は、ほぼ2年経った今に至るまで、日本からは誰もランセット誌上で正式な回答をしておらず、十分な説明がないまま論文が取り下げられてしまっている。同 時に指摘された千葉大学の論文がいまだ調査中ということもあるだろうが、論文への疑義にきちんと対応しないことは、日本の国際的な信頼を損ねてしまう原因 になると思われる。
ちなみに、先頃ネイチャー誌で理化学研究所などから発表された新たな万能細胞(STAP細胞)についても、論文の信頼性についての疑義が噴出している。
同論文の共著者である山梨大学の若山照彦教授が、NHKなどの取材に対し「自分が担当した実験については正しいと信じているが、前提となるデータの信頼性 に確信が持てなくなった。一体、何が起こったのか科学的に検証することが論文の著者としての責任だと考えている。何より私自身、真実が知りたい」と答えた ことが大きく報道された。
CASE-J論文に対する疑義についても、科学的に検証され、真摯な回答がなされるよう期待したい。

●高血圧治療薬ブロプレス
さて、武田薬品が販売するカンデサルタン(商品名ブロプレス)は、同社の看板商品の1つだ。日本では1999年3月に製造販売承認を取得し、効能・効果は 「高血圧症及び腎実質性高血圧症」とされた。また、「下記の状態で、アンジオテンシン変換酵素阻害剤の投与が適切でない場合 慢性心不全(軽症~中等 症)」の効能・効果が2005年10月に追加となっている。
高血圧症の場合、1日4mgから12mgまで使用可能で、手元にある『今日の治療薬 2014』(南江堂)によると、2mg錠38.80円、4mg錠72.30円、8mg錠140.40円、12mg錠216.20円である。基本的に毎日飲 み続けるので比較的高価な薬剤と言えるだろう。
事実、総売上高はこれまでに1兆4000億円とも言われ、2012年は売上国内トップの1148億6200万円だった。ただし、今年には特許が切れ、値段の安い後発医薬品が近いうちにも登場すると噂されている。

●必ずしも製薬会社にメリットをもたらすとは限らない(はずの)医師主導臨床試験
医薬品の場合、規制当局の承認を受け製造販売されたからといって、実際の臨床現場での様々な使用場面にすぐ応用できるほど、情報がすべて揃っているわけで はない。値段の高い新薬が一概に良いとは言えないのだ。値段の安い特許切れの薬でも十分間に合うことも多く、逆に古い薬の方が長年の安全性情報が蓄積して いるため安心な場合もある。
新薬は、多種多様な患者に使用され、年単位で多くの経験や研究が積み重なっていくことで、医薬品として成熟する。このため、承認取得のために実施される臨 床試験(治験)だけでなく、製造販売後の臨床試験も重要な役割を果たす。臨床試験は医学の発展のためには必要不可欠のものだが、新薬を売りたい製薬企業の 販売促進と紙一重のところがある。このため、公正中立な立場での医師主導臨床試験が重要視されている。
ブロプレスも1999年の販売開始後、2001年2月からCASE-Jの臨床試験計画が動き出し、同年9月には開始となった。このあたりの経緯は、 『CASE-J物語–わが国の大規模臨床試験はこうして始まった–』(監修:猿田亨男・萩原俊雄・中尾一和、先端医学社、2010年3月)に詳述されてい る。以下、少々同書から引用してみる。
「CASE-Jは、4500例を超える大多数の日本人を対象に、試験の立案・実施・解析、すべてを日本人医師自らの手によって行った画期的な大規模臨床研究である」
「ねらいは『医師主導型臨床試験』である。『医師主導型』の意味するところは、つまるところ『非営利』である。『製薬会社主導型』の臨床試験は当然、当該 会社に利益をもたらすようなプロトコール・デザインが計画され、それを完遂するように実行される。それに対して『医師主導型』は、臨床現場にエビデンスを 提供することのみを目的とするため、必ずしも製薬会社にメリットをもたらすとは限らない」

●製薬企業からの巨額の寄付金
とはいえ、臨床試験の実施は時間も人手もかかる地道な作業で、簡単にできるものではない。当然、多額の費用もかかる。日本の公的な科学研究費は決して潤沢 とは言えず、2012年度で国からの資金は2566億円だが、その約1.9倍となる4830億円が製薬企業から大学などへ提供されていることが報道されて いる。
内訳を見ると、武田薬品からは400億円、第一三共ヘルスケア社366億円、ファイザー社239億円、ノバルティス社236億円、MSD社203億円と続き、研究開発費のトップは武田薬品、情報提供費のトップはノバルティス社だったという。
実際、CASE-J試験に関しても、武田薬品から10年間にわたって37億5000万円に上る巨額の寄付金が送られている。試験データの集計・解析を中心 に担った京都大学EBMセンターに合計25億5000万円、公益財団法人成人血管病研究振興財団に6億円、日本ワックスマン財団に4億円、京都大学寄付講 座に2億円という具合だ。
さらに、2007年3月に武田薬品を退職した元社員が、CASE-J関連の研究に深く関わっていたことも報道されているが、「利益相反に相当するものはない」と会見で述べられている。

●CASE-J試験の概要
ここで、2008年にハイパーテンション誌に発表されたCASE-J試験の主論文の概要を少し紹介したい。
この試験は、新薬であるカンデサルタン(商品名ブロプレス)と、従来ある薬と、どちらが良いのか比較検討する試験(ランダム化比較試験)だ。前述のように 2001年9月から開始され、2006年1月1日まで、約51カ月間で終了している。4728人の患者が登録され、2種類の薬のどちらを飲むか2つの患者 の集団に分けられ、実際に解析の対象となったのは4703人だった。
効果を比較するための対照薬として用いられたのはファイザー社のアムロジピン(商品名ノルバスク)だ。同薬が本邦で最初に承認されたのは1993年で、 『今日の治療薬 2014』によると、口腔内崩壊錠のノルバスクOD 2.5mg錠で31.10円、5mg錠57.50円、10mg錠87.50円、今では後発薬も出ているのでさらに安い製品もある。こちらを使えば、半分以 下の値段で済む可能性があることを意味している。

●高価な薬と安価な薬であまり変わらない結果に
薬を飲み続ける経過の中で、心臓や血管などの病気が発症したかどうかが、最も重要な評価の指標(主要評価項目)とされた。2つの患者集団を比較して、ブロ プレスが対照薬よりも優れているかどうか検討するのが臨床試験の目的だった。臨床試験で評価される指標は様々あるが、主要評価項目の結果こそが「証明され た」と大きく主張できるポイントになる。
その他の指標(副次評価項目など)や一部の患者だけを取り出した解析(サブグループ解析)などは、科学的に証明されたと強く主張できるだけの根拠は弱くな ることに注意が必要だ。結局、CASE-J試験の結果では、2種類の薬で主要評価項目に差があるとは証明されず、血圧を下げる効果はむしろブロプレスでや や弱いという結果に終わっている。
ところが、糖尿病の新規発症が抑えられるなど、副次評価項目などでの試験結果が宣伝に盛んに用いられたのが、CASE-J試験の特徴のようだ。
例えて言うなら、野球の試合で同点に終わったものを、盗塁数や安打の本数が多かったなど部分的に勝った部分だけを取り出し、選手の年俸がべらぼうに高かっ たことや本塁打数が少なかったなど不利な点は無視して、自分たちのチームが本当は勝っていたのだと主張するようなものだ。
また、評価方法に主観(バイアス)の入りやすいプローブ法を用いていた(≒応援の気合いの入り方で点数が入る)、論文で最も重要な図で42カ月までのデー タしか出していない(≒8回裏までの点数しか出していない)、試験終了間際の2005年9月になって副次評価項目に糖尿病の新規発症が加わっている(≒試 合終了近くにルール変更してしまう)、プロプレスを服用中の患者集団で併用薬が多い(≒代打やリリーフが続々と出てくる)など、やや奇妙な点がある試験で もあった。

●格付けされる医学雑誌
CASE-J試験のような臨床試験の結果は、第三者による査読の評価を経て医学雑誌に発表されることで成果として評価される。どのような医学雑誌に掲載されるかも重要な評価ポイントとなる。
科学雑誌の世界は、インパクトファクター(IF)などの点数で格付けされていることでも有名だ。山ほどある医学雑誌のうち、できるだけIFの点数の高いものに掲載されるよう、質の高い論文を書くのがしばしば研究者の目標になる。
例えば、2013年のIFは、基礎研究の分野で有名なネイチャー誌は38.6点、サイエンス誌31.0点、セル誌32.0点といったところだ。臨床研究分 野では、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(NEJM)では51.7点、ランセット誌39.1点、米国医師会雑誌(JAMA)30.0 点であり、これくらいの点数を持つ雑誌は超一流誌と考えられている。掲載された医薬品は世界中の注目を集めるため、強力な宣伝や販売促進にもつながること は想像に難くないだろう。
IF 10~20点前後のクラスの雑誌は、各専門分野でトップクラスと見ておおよそ間違いない。1桁台に落ちてくるとだんだん中堅どころの雑誌になり、IF 1~2点前後かそれ未満のクラスまでになると、熱心な読者が十分ついているとは言えない雑誌になってくる。
よく言われるように、パブリッシュ・オア・ペリッシュ(出版か滅亡か)というのが研究の世界だ。論文がたとえ読まれなくても、とりあえず出版だけはしたい という研究者側の意向もあり、IFがほとんどつかないようなマイナー雑誌も含め、数多くの科学誌が乱立しているのが現状である。

●CASE-J試験の論文発表
上記のようなIFが高い臨床医学誌に掲載されやすいのは、ランダム化比較試験のような、いわゆるエビデンスレベルが高い臨床試験だ。CASE-J物語によ ると、当初はNEJMのような一流誌への掲載を目指していたようだが、数多くの問題点が指摘され断念したという。結局、「一刻も早い論文掲載が高血圧患者 に多くの利益をもたらす」という考えのもと、IFは6.9点のハイパーテンション誌への掲載となった。
ちなみに、医学論文の検索サイトの1つ、PubMedで「candesartan」と「CASE-J」を入力し検索すると、関連の23報の論文が出てく る。うち、6報は日本語論文、17報が英語論文だ。IF 7.7点のダイアベーテス・ケア誌に1報、IF 2.8点のハイパーテーション・リサーチ誌に7報、IF 3.6点のサーキュレーション・ジャーナルに3報などの成果が発表されている。
主論文やその他にもある多くの関係論文はキーワードが異なるので、この中には含まれていないが、概ね主論文よりIFの低い雑誌に掲載されているようだ。一般的に、サブグループ解析では、科学的根拠が弱いと判断されることを反映しているのだろう。
つまり、サブグループ解析や後付けでの解析の論文が発表されたとしても、これらの解析手法はあくまで仮説を導き出すためのもので、その結果をもって何かを確実に証明した、とまでは言えない(エビデンスレベルが低い)のである。

●EBM(エビデンス・バイアスト・メディスン)
エビデンスに基づく医療(EBM: Evidence Based Medicine、エビデンス・ベイスト・メディスン)は、1992年頃から欧米を中心に急速に普及した概念だ。日本でも遅れて取り入れられ、筆者が医師 になったばかりの2000年前後は特に盛んに喧伝されていたように思う。
それまでは年長の権威者の診療方針に従うのが主流であったが、実際の臨床試験結果などに基づく客観的なデータ、つまりエビデンスを元に診療を行おう、という考えである。
ところが、それが逆手に取られ、臨床試験が製薬企業の販売促進にも利用されるようになっているのが現在の状況だ。製薬企業に都合のよいよう歪められたエビ デンスのみが上手く作られ宣伝に利用されると、強力な販売促進に繋がってしまう。エビデンスに歪められた医療(EBM:Evidence B(i)ased Medicine、エビデンス・バイアスト・メディスン)というわけだ。
単なる医学論文信仰に陥ることのないよう、医薬品を扱う医療従事者側もこの危険性を十分に認識しておく必要があると思う。そこでCASE-J試験で気にな るのが、エビデンスレベルの低い解析から導き出された糖尿病の新規発症の抑制や慢性腎臓病への効果が、盛んに宣伝に用いられた形跡があることだ。

●医薬品の効能・効果
薬事法では、医薬品等の広告規制について下記のように定められている。
「(誇大広告等)第六十六条 何人も、医薬品、医薬部外品、化粧品又は医療機器の名称、製造方法、効能、効果又は性能に関して、明示的であると暗示的であ るとを問わず、虚偽又は誇大な記事を広告し、記述し、又は流布してはならない。 2 医薬品、医薬部外品、化粧品又は医療機器の効能、効果又は性能につい て、医師その他の者がこれを保証したものと誤解されるおそれがある記事を広告し、記述し、又は流布することは、前項に該当するものとする」
つまり、効能・効果がどのように定められているかは、医薬品の広告を行う上で大変重要な意味を持っている。医薬品の添付文書上の効能・効果の書き換えや追 加は一筋縄ではいかず、多くは治験という形で根拠となるデータを揃えた上で、規制当局に承認申請を行い、審査や審議を経て承認を取得するという、大変な手 間暇をかけなければならない仕組みが取られている。
医師が効能・効果に書かれていない病気に対して医薬品処方を行った場合、適応外使用となり保険償還が得られないことも意味している。ドラッグラグや混合診 療の問題とも絡んでいる。今回のCASE-J試験のような、治験ではない臨床研究やサブグループ解析の結果では、通常は効能・効果の取得はできない。
製薬企業の任意団体である日本製薬工業協会の自主基準(製薬協コード・オブ・プラクティス)にも宣伝方法が定めてあるが、CASE-J試験の宣伝手法に問 題がなかったのかは改めて検証が必要だろう。筆者は、規制当局が認めた治験データ以外は認めない、というような杓子定規な規制には必ずしも賛成できない が、臨床研究の結果をどこまで宣伝広告に反映できるのかは、今後も議論が必要な課題だと考える。

●誇大広告の線引きは
ノバルティス社のバルサルタン(商品名ディオバン)にしても、武田薬品のカンデサルタン(商品名ブロプレス)にしても、高血圧症に用いられているという意味では間違いない。
しかし、血圧を下げる作用にプラスアルファとなる効果を、他の薬と差別化するために用い、強力な販売促進が行われた構図はよく似ている。武田薬品はエビデ ンスレベルが低いサブグループ解析を宣伝広告で積極的に用い、効能・効果には明記されていない糖尿病や慢性腎臓病を前面に出していたことが指摘されてい る。
ノバルティス社のバルサルタン事件や白血病薬事件、今回の武田薬品のCASE-J試験の問題では、共通した図式があるようだ。新薬の製造販売後、治験のよ うに制限がかからない医師主導臨床試験を実施する。試験遂行に関連し、製薬企業から多額の奨学寄付金や講演会の謝礼などの名目、あるいは試験実施の補助と いった利益供与が行われる。
しかし、表面上の利益相反はない(ときには隠蔽した)ように工夫した形が用いられる。非営利の立場にあるはずの専門家が、専門誌や学会活動、講演会などで権威付けを行う。そして、医学論文をエビデンスとして販売促進に利用する。
このような手法も、医学の発展や患者の利益につながる場合も多く、一律に非難できるものではない。ただし、行き過ぎると、期待される効果に不釣り合いなほ ど高額な医薬品を、患者が気づかないまま、場合によっては医療従事者も無自覚なまま使ってしまう危険性が高い仕組みであることに気づく。医療費高騰の原因 の1つであるとも言えるだろう。診療報酬の上げ下げだけが、医療費をコントロールする手段ではないはずだ。

MRIC Global

お知らせ

 配信をご希望の方はこちらにメールをお願いします。

 MRICでは配信するメールマガジンへの医療に関わる記事の投稿を歓迎しております。
 投稿をご検討の方は「お問い合わせ」よりご連絡をお願いします。

関連タグ

月別アーカイブ

▲ページトップへ