今回は、普段の仕事の中で医薬品を評価する際に考えている点につきまして紹介させて頂きます。医薬品評価の現状は複雑さと不透明さを増しています。これについて、皆さんと少しでも情報共有できれば幸いです。

我々医療従事者にとって、「禁忌」は聖域のように感じてきました。しかしながら、昨年から「禁忌」の項目が改訂されている事例が相次いでおります。以下に例を挙げます。尚、適応外使用としてルールに基づいて禁忌使用を行う場合がありますが、本稿では触れません。

例１．「妊産婦禁忌」解除の事例：プロポフォール、他（2018年3月）
プロポフォール注射剤（ディプリバン、他）が2018年3月に（参考：医薬品医療機器総合機構（以下、PMDA） 調査結果報告書）、タクロリムス水和物（プログラフ、他）やシクロスポリン（サンディミュン、他）アザチオプリン（イムラン、他）が2018年7月に「妊産婦禁忌」が解除されました（参考：医薬品・医療機器等安全性情報No.355）。この話題は医療従事者向けニュースで大きく取り上げられました。
本稿では、プロポフォールについて考えます。
プロポフォール注射剤が妊産婦禁忌解除になったという話を知ったとき、僕は、2014年2月に起きた、大学病院にて男児にプロポフォールを投与し、死亡した事件を思い出しました。そして、「妊婦って、お腹に『子供』がいるよな？小児は『禁忌』のままで、妊産婦は『禁忌解除』？気持ち悪いな」と感じました。プロポフォールの調査結果報告書（平成30年3月1日資料、PMDAホームページより）を参照すると、専門委員の見解として「胎児・乳幼児にプロポフォール症候群が発現する可能性があり、一定時間に限定して使用することを考慮すべき」と記載がありました。しかしながら、改訂された添付文書にはこうした懸念は全く反映されておりません。
さらに、米国のDiprivanの添付文書（ https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/index.cfm 閲覧日：2019年8月17日）を参照しますと、プロポフォールで鎮静していた期間が長いほど血中濃度の消失が遅いことが見て取れます（図）。この理由は、薬物動態学的に3－コンパートメントモデル、つまり、血中への迅速な分布と脳組織への迅速な分布、そして各組織へのゆっくりとした分布の3種類の薬物分布が混在しているからだと考えられます。それが、プロポフォールの投与日数が長くなるにつれ、血中濃度の消失が予測し難くなってくる理由と考えます。こんなに大事な情報が、日本の添付文書やインタビューフォームには記載されていないのです！
先述の専門家の見解、そして米国の添付文書が、日本におけるプロポフォールの適正使用を補完する重要な情報源となると考えます。

図．プロポフォール注射剤の投与終了後の時間（横軸）と血中濃度（縦軸）との関連
（Diprivanの米国添付文書より）

http://expres.umin.jp/mric/mric_2019_148-1.pdf

1時間の投与では比較的血中濃度が速やかに消失するのに対し、10日間投与した後では、血中濃度の消失に時間を要しているのが分かる。

最近の特筆すべき事項は、厚生労働省「妊婦・授乳婦を対象とした薬の適正使用推進事業」ワーキンググループより、「医療用薬品の添付文書における 妊婦禁忌の解除を希望する薬剤調査」が各学会に要請があったことです（例、日本呼吸器学会 http://www.jrs.or.jp/ 「2019年6月10日通知」、他複数学会、閲覧日：2019年8月17日）。
この通知自体は否定していません。むしろ、我々医療従事者の心構え、つまり、「禁忌外したい薬、教えてね」といった軽いニュアンスで医療従事者側が受け取ってしまうことを、大変懸念します。

例２．タミフルの警告欄から「10代への使用を原則差し控えること」が削除（2018年8月）
この事例は「警告」に関する内容ですが、事実上「禁忌」と見なしていたため、取り上げます。2018年8月、オセルタミビル（タミフル）の警告欄から「10代への使用を原則差し控えること」が削除されたことは、僕にとっては衝撃的でした（表1）。
2007年に緊急安全性情報（イエローレター）が出て、全国ニュースでも大々的に取り上げられ、それ以降、我々は10代の患者さんには極力別の薬を出し、薬の説明にも気を遣ってきました。そうした状況でも、皆さんは「異常行動は、タミフルとは関係ないんじゃないかな」と感づいていたと思います。
それが、「あっ」という間に覆されてしまいました。

http://expres.umin.jp/mric/mric_2019_148-2.pdf

表1．タミフルの「使用上注意改訂のお知らせ」
（ https://chugai-pharm.jp/product/tam/  閲覧日：2019年8月17日）

例３．「緑内障」禁忌→「閉塞隅角緑内障」禁忌への変更（2019年7月）
これは、該当医薬品が一斉に変更になっています。PL配合顆粒を例に取り上げます（表2）。

薬剤師の立場としては、緑内障を見つける度に医師に「一応、『緑内障禁忌』って添付文書に書いてありますが･･･、いいですよね？」と疑義照会を行い、医師も薬剤師も「モヤモヤ」っとしていた状況に、やっと終止符が打たれたのかもしれません。
本事例は、添付文書の中身が臨床現場の感覚により即した内容に改訂されたという点で、特筆点だと感じています。

http://expres.umin.jp/mric/mric_2019_148-3.pdf

上記以外にも、「コデイン類、12歳未満禁忌へ」も、医療事故が背景にあり特筆すべきなのですが、この辺りで筆を収めたいと思います。
本項の最後に申し上げたいのは、「禁忌」を外すことも、設けることも否定していません。医薬品の適正使用は時代の要請に基づいて変わるものだと思います。それに即した医療従事者の業務システムのあり方、つまり、医師の指示に始まり、適宜麻酔科医の介入や看護師の指示受け、そして薬剤師の処方監査と疑義照会という一連のシステムのあり方をしっかりと検証し確立させていくことが最も重要である、と強調させていただきます。