日本の製薬市場は長い間、低迷が続いている。1980年代初頭には、世界市場の25%以上を占め、ヨーロッパの市場の合計を上回っていた(1)。しかし、その後の30年間で中国に追い越され、2023年には、日本のシェアは世界市場の4.4%にまで低下し、ドイツ市場とほぼ同等になっている(2)。この減少は日本のGDPの低下傾向と一致している。

医薬品業界は、この市場シェアの減少の主な原因を日本の薬価政策にあると考えている。この政策には、定期的および特別な価格の引き下げが含まれ、多くの製品に徐々に影響を与えてきた。これらの施策により、日本市場は停滞し続ける一方で、世界の他の地域では医薬品業界が安定した成長を遂げている。このインセンティブの欠如は非常に大きく、医薬品業界関係者は「ドラッグロス・ドラッグラグ」という用語を使って、他の地域に比べて新薬が日本市場で入手できるのが遅れる現象を説明している(3)。

この遅れは、日本の当局が求める開発および規制への対応の努力を正当化する魅力的な価格政策が、他の主要市場と比べて欠けていることに起因している。厚生労働省は、「未承認薬」の中で86品目がまだ日本での開発プロセスを開始していないと報告した。これは2023年3月のデータに基づいているが、これらの薬剤は「ドラッグロス」のカテゴリーに入る。最近、日本製薬工業協会が発表したデータによると、この数は2024年3月現在で82品目とわずかに減少している。同じ期間中、「ドラッグラグ」のカテゴリーには2023年に57品目、2024年には53品目が含まれている(4),(5)。

20世紀の医薬品産業における日本市場の大きな世界シェアは、日本の製薬企業の強い研究開発能力と新薬を優遇する価格システムに起因していた。抗生物質、高血圧治療薬、コレステロール低下剤および一部のがん治療薬は、日本の科学者によって発見され、多くの新薬開発の成功に貢献していた。しかし、21世紀の初めには、リスクを伴うバイオ製剤の開発に挑戦する日本企業はほとんどなく、日本が取り残される形で新しい世界市場が発展していった。

同様に、ワクチン分野でも、様々な要因により外部からの競争から保護された閉鎖的な日本市場が生まれ、技術革新を促すことはなかった。この結果、へモフィルスインフルエンザ菌b型、肺炎球菌、ヒトパピローマウイルス（HPV）、ロタウイルスワクチンなど次世代のワクチンを作り出す機会が失われた。H1N1やCOVID-19、mRNA技術の出現といったパンデミックの危機に直面して初めて、日本のワクチン研究開発の脆弱さが明らかになった。
これは、公衆衛生や国家安全観点からはもちろんのこと、医学生理学分野で過去20年間に複数のノーベル賞などの栄誉を受けた我が国にとって不名誉なことである。科学的な革新がもはや商業的な革新に結びついていないことは明らかだ。
●日本の医薬品市場の主な課題

日本の製薬市場にネガティブな影響を与えている主な要因は2つある。日本のスタートアップや製薬業界による国内のイノベーションの欠如、そして国外からのイノベーションを引きつけない薬価制度である。この仮説を検証し、日本におけるイノベーションの問題についてさらに分析する。
近年、創薬イノベーションは、主に小規模なバイオテクノロジーベンチャー企業によって行われている。2015年から2021年の間に、米国で承認された医薬品の約65%がこれらの企業から生まれ、主要製薬会社のパイプラインの72%がライセンス供与や買収（M&A）を通じて外部から調達されたものであった(6)。注目すべきは、世界で最も売れている上位10薬のうち8つは、販売会社によって発明されたものではないことである。この傾向は今後も続くと予想されており、フェーズI臨床試験の新規開始件数の66%がバイオテクノロジーベンチャー企業によって行われている。

さらに注目すべきは、日本のバイオテクノロジー企業から始まる新規臨床試験は全体のわずか4%に過ぎないことである(7)。これらの事実は、日本で「ドラッグラグ・ドラッグロス」が発生する理由を説明している。主に米国に本社を置く小規模バイオテック企業は、米国、ヨーロッパ、日本で同時に製品を開発するための十分なリソースを持っていない。マーケット製品を持たない典型的なバイオテクノロジー企業は30～50人程度の従業員しかおらず、複数の市場に同時に展開する能力が限られている(8)。

ネガティブな薬価政策が市場へのアクセスを遅らせる要因だが、日本が直面する「ドラッグロス・ドラッグラグ」はこれらの政策だけが原因ではない。大手製薬会社が薬価だけを理由に患者へのアクセスを自発的に遅らせることは実際には少ない。もちろん、好ましくない薬価環境は、特定のワクチンやGLP-1受容体作動薬など、グローバルな製品不足や供給チェーンの制限がある状況において、日本に有利に働くことはなく、多くの場合、財政的理由で米国市場が最初に利益を得ることが多い。

実際に、グローバルな医薬品研究開発エコシステムにおいて、日本はしばしば優先順位が低くなる。これは、日本独自の規制要件が主な原因と考えられる。例えば、日本人被験者のデータを必要とすること、一部製品については発売時に全患者をモニタリングする必要があること、そして、発売時に日本向けの特定のパッケージを製造しなければならない旧式の二週間処方ルール[1]などが挙げられる。
さらに、開発活動が高コストで手間がかかること、市場の複雑さや言語の壁なども要因となっている。その結果、企業は通常、日本市場への参入に際しライセンシング・パートナーを決定してから行うか、あるいは、米国やヨーロッパでの最初の治験後に買収されることで日本市場に参入することになる。

さらに、参照価格（同じ治療カテゴリー内の既存の薬に基づいて新薬の価格を設定する仕組み）や、日本の比較的低い薬価が他国（例えば、韓国や台湾）での価格決定に影響を及ぼす可能性は、グローバル製薬企業による日本への新製品導入に悪影響を与える。日本での導入価格が好ましくない場合、日本は製品発売の優先順位が低くなる。また、これは小規模なバイオテクノロジー企業にも大きな影響を及ぼす。なぜならば、これらの企業は発売時に米国市場レベルの薬価をまず望むことになるからだ。

加えて、日本の「原価計算方式」は、既存の比較対象が限られている、新しいモダリティ（技術）に対して適用されるため、問題となっている。この方法では、企業が様々な潜在的なプレミアムを享受するために、機密性が高く変動する内部コスト要素を開示する必要がある。しかし、それらを開示する企業が少ないために、実際にはプレミアムは適用されないことが多い。さらに、価格計算に使用される損益評価では、専門家の人件費など、無関係または時代遅れのコスト基準に依存している(9)。
●日本のイノベーションエコシステムの刷新：我が国の政策の方向性

日本の当局はこれらの問題を十分に認識し、海外のバイオテクノロジー企業やスタートアップにとって日本市場へのアクセスを容易にするための新たな措置を講じている。2023年12月末に導入された重要な措置として、後期段階のグローバル多施設臨床試験に日本のサイトを追加する際に、日本人被験者のフェーズIデータを提供する義務がなくなった(10)。これにより、理論的には、米国や欧州と同時に薬剤を承認できることになる。
さらに、倫理審査委員会（IRB）のプロセスの集約化、「さきがけ」基準（先進的な新薬のための迅速承認）の緩和、規制承認サイクルの加速など、追加の措置も導入された。これらの努力は、日本における「ドラッグロス・ドラッグラグ」を減少させることを目指している。

こうした施策は、研究開発に注力する製薬企業にとって、国内外を問わず追い風になるが、イノベーションの活性化と薬価引き下げのバランスを取るという根本的な問いには答えていない。海外の新薬を日本に早期にもたらすことには寄与するが、国内のイノベーションを促進するための選択肢にはどのようなものがあるだろうか？この核心的な課題は、政府の各種委員会、厚生労働省のプロジェクトチーム、産業団体、シンクタンクなど、複数の政策グループによって議論されてきた。
例えば、内閣府の「規制改革推進会議」、自民党の「社会保障制度調査会」、内閣官房の「創薬力の向上により国民に最新の医薬品を迅速に届けるための構想会議」などが含まれる(11)。過去数ヶ月間にわたり、英国等の制度を参考に、エコシステムをベンチマークするための多くの努力がなされてきた。例えば、イノベーションの成果は、企業の創設数やスタートアップへの初期投資額によって測定できる。

過去3年間、米国での年間平均取引数（未上場の新規バイオベンチャーの資金調達ラウンド登録数）は約2,200件、ヨーロッパでは約1,000件である。英国は年間平均400件の取引を持ち、ヨーロッパの取引全体の3分の1を占める。人口が英国の2倍ある日本では、年間取引数がわずか100件未満であり、顕著なイノベーションギャップを示している(12)。取引数とベンチャーへの初期投資が少ないため、日本では臨床試験の開始数が少なく、主に少数の小規模なベンチャーによって実施されている。これにより、日本は創薬において中国や韓国に追い越されている(7)。
さらに、日本の科学論文の発表数と引用数も減少しており、科学コミュニケーションの分野で日本はトップ10の国から外れ、スペイン、韓国、インドなどに後れを取っている(13)。世界で最も頻繁に引用される科学者のデータベースにも日本人の名前はほとんど見られない。

また、日本のバイオテックエコシステムの制約のもう一つの原因でもあり結果でもあるのは、商業的イノベーションやベンチャー創出に必要な資格を持つ専門家、例えばベンチャーキャピタリスト、アクセラレーター、金融専門家、起業家の数が不十分であることである。エコシステムの活動が限られているため、彼らの学習曲線は米国、ヨーロッパ、アジアと比較して遅い傾向がある。厚生労働省の塩崎彰久政務官が率いる「ヘルスケアスタートアップ等の振興・支援策検討プロジェクトチーム」(14)など、日本の当局はこれらの課題を十分に理解しており、他国の成功事例をベンチマークし、国内のイノベーションエコシステムを支援するための対策を提言している。

最近の重要な政策展開として、厚生労働省および経済産業省を含む日本政府が、民間セクターがイノベーションを促進するという役割を公式に認識したことが挙げられる。2022年から、日本医療研究開発機構（AMED）は、「創薬ベンチャーエコシステム強化事業」の一環として、10年間で3,500億円（当時約25億ドル）の予算を割り当てられた(15)。このプログラムでは、AMED認定のベンチャーキャピタルからの投資を受けたスタートアップに対し、AMEDが最大で2倍のマッチングの助成金を提供できるようになっている。2023年12月には、国会で追加のスタートアップ支援策を含む補正予算が承認された。

現在検討中の対策は、内閣官房副長官の村井英樹氏が議長を務める「創薬力の向上により国民に最新の医薬品を迅速に届けるための構想会議」の中間取りまとめ報告書に基づいている(11)。これらの対策は、革新的な治療法の開発を促進するための官民連携を推進し、日本の創薬環境の魅力を向上させ、海外からの投資と人材の誘致に焦点を当てることを目指している。そのために、国内外の製薬会社やベンチャーキャピタル企業からなる官民協議会が設立される予定である。

厚生労働省のプロジェクトチームからの一連の提言には、ヘルスケアスタートアップのインキュベーションを支援するための提案が含まれており、米国防高等研究計画局（DARPA）のようにマイルストーンの達成に基づいて段階的に補助金を提供する資金スキームが挙げられる。さらに、厚生労働省は、創薬のハブとしての日本の魅力を高めるために、日本国内にクラスター拠点を構築する官民連携プロジェクトにも取り組む予定である。
●我が国のイノベーションを加速するために、さらに行うべきこと

こうした政府のイノベーションエコシステムを強化するための施策は、正しい方向への第一歩であるが、「人的資源の不足」と「薬価制度の負の影響」という2つの重要な要因への十分な対処がなされていない。以下のセクションでは、これらの問題に対処するためのいくつかの施策について議論する。

まず、スタートアップの創出とマネジメントに必要な人材は益々高い需要があるが、日本では極めて限られている。日本のベンチャーキャピタリストの数は依然として少なく、資金も限られており、毎年の取引数も少ないため、経験の積み上げが遅れている。適切なアプローチとしては、国外の専門家を呼び込み、連携することで知識や経験の移転を加速し、日本発のイノベーションを促進することに焦点を当てるべきである。こうしたスキルはグローバルなベンチャーキャピタルおよび製薬セクターに豊富に存在しており、これらの能力を日本に引き寄せることを、国内のイノベーションエコシステムを強化するための戦略の一部とすべきである。

この観点から見ると、AMEDの認定プロセスは国内のベンチャーキャピタル（これまで2年間で23社が認証された）を奨励しているが、必ずしもグローバルな同業者の専門知識や人材を活用できてはいない。認定自体は単なる承認に過ぎず、助成金の付与はAMEDの特権であり、このプログラム内でどの提案を支援するかを決定するのはAMEDである。AMEDにとっての短期に成果を出す確実な方法は、過去5年間で約18,000件の取引に貢献した（そのうち日本に関与したものはわずか500件未満しかない）米国およびヨーロッパのライフサイエンス分野で活躍するベンチャーキャピタルを(12)、一定の基準のもとに認定することである。

これらのベンチャーキャピタルの存在と活動は、例えばロンドンやワシントンのAMEDオフィスによって容易にリスト化できる。この認定は、グローバルなベンチャーキャピタルが日本のイノベーションを発掘し、投資する際に国内のベンチャーキャピタルと提携し、新しいスタートアップやその理事会をサポートするための人材を提供することを加速するであろう。この比較的シンプルな施策により、グローバルな視点での知識と経験の共有を促進し、日本からのイノベーションを活性化し支援するための好循環を確立するのに役立つ。

次に、AMEDの助成金制度は、スタートアップとそのベンチャーキャピタル投資家の運営の自由度を可能な限り保つために、よりシンプルにする必要がある。これには、事業範囲の制限の緩和、書類作業の軽減、資金使用を追跡するための別口座設置の廃止、および報告義務の簡素化が含まれる。これらの変更により、「AMED 創薬ベンチャーエコシステム強化事業」は国内外の事業者にとってより魅力的なものとなり、多くのスタートアップが参加し、提供される支援の恩恵を受けることができるようになる。

第三に、上記の施策は国内スタートアップ市場の刺激策として有効であるが、日本政府はグローバルな製薬業界からの投資と熟練した人材を引き寄せる方法も検討すべきである。「ドラッグロス・ドラッグラグ」の観点から、製薬業界が開発、買収、または、提携から生まれた新薬を迅速に日本に持ち込むことを促進する制度を構築する必要がある。また、国内のイノベーションを刺激するためには、これらの企業が経験豊かなノウハウを日本に持ち込み、国内のイノベーションを評価し、スタートアップと提携したり、そこに投資したりすることを推進する仕組みも必要である。

多くの大手製薬企業は、内資・外資を問わず、コーポレート・ベンチャーキャピタル（CVC）部門を持っている。次のステップとして、これらのCVCを認定することを考えても良いだろう。国内外のCVCが日本のスタートアップへの投資とAMEDの助成金へのアクセスの可能性を認識することで、彼らの投資を倍増させることができる。特に、CVCは通常、オーナー企業から独立して運営されているため、現在の薬価制度に関連して、オーナー会社の関心を引きつけるための追加の施策も検討する必要がある。

最後に、もう一つの有力な施策として、人気のある「ふるさと納税」制度をヒントにすることが考えられる。「ふるさと納税」は、納税者が住民税の一部を一つ以上の自治体に寄付し、その見返りとして寄付金の約30%相当のギフトを受け取る制度である。これと同様の仕組みを製薬業界に適用し、日本発のイノベーションを支援することができるのではないだろうか。

例えば、薬価改定後に節約された医療費の一部を、日本発のイノベーションのシードや開発の資金に充てることで、補正予算や新たな創薬資金の必要性を減らすことができる。この資金の一部は、日本の革新的な創薬開発を促進する研究志向型の製薬企業に対して、契約された金額に基づいて割り当てられる。これは、企業の個別のコミットメントに応じて一定期間にわたり計算され、薬価引き下げの度合いを緩和する形で行われる。このコミットメントが達成されなかった場合、製薬企業はペナルティ付きで差額を返金する必要がある。

また、日本での前臨床および初期治験への投資実績は、特に「ドラッグロス・ドラッグラグ」リストに載る製品に焦点を当てた場合、企業のイノベーションへのコミットメントの指標となる。これらの企業は、投資した日本のスタートアップが開発を進めるために必要なグローバルネットワークとスキルを提供し、その結果として日本からの科学的発信の増加にも貢献できる。
研究志向型の製薬企業によって開始された取引は、認定ベンチャーキャピタルと提携し一定の基準が満たされた場合には、追加のAMED助成金を受ける資格を与えると良いであろう。この施策は、戦略的な連携をさらに加速し、ノウハウの共有を進め、投資家に対する財政的なインセンティブを提供することができる。

これらの提言と、日本政府が準備している多くの前向きな施策を組み合わせることで、日本発のイノベーションを支援する好循環が生まれ、「ドラッグロス・ドラッグラグ」を段階的に減らすことができると考える。こうした施策が、最終的には、日本および世界の患者にとって大きな利益となるであろう。

引用文献

(1)Stephen Ezell. ITIF (Information Technology and Innovation Foundation) July 25, 2022 “How Japan squandered its biopharmaceutical competitiveness – a cautionary tale” (https://itif.org/publications/2022/07/25/how-japan-squandered-its-biopharmaceutical-competitiveness-a-cautionary-tale/,accessed June 15, 2024)

(2)IQVIA Institute Report. “Global Use of Medicines 2024 – Outlook to 2028”, January 16, 2024 (https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute/reports-and-publications/reports/the-global-use-of-medicines-2024-outlook-to-2028,accessed June 15, 2024)

(3)2024年4月24日のAPACコンベンションでのPMDAディレクター藤原康弘氏の発言 (https://www.13th-apac.com/doc/Keynote_lecture.pdf – 7ページ, 2024年6月15日アクセス)

(4)厚生労働省.医薬品の迅速・安定供給実現に向けた総合対策に関する 有識者検討会　報告書　参考資料　42ページ(https://www.mhlw.go.jp/content/10807000/001106013.pdf, 2024年6月15日アクセス)

(5)日本製薬工業協会データ、じほうによる引用 2024年6月5日(https://pj.jiho.jp/article/251105, accessed June 15, 2024)

(6)Schuhmacher A, et al. Investigating the origins of recent pharmaceutical innovation. NatureReviews Drug Discovery, July 5, 2023(https://www.nature.com/articles/d41573-023-00102-z)

(7)IQVIA Institute report “Global Trends in R&D 2024 – Activity Productivity and Enablers” February 2024 (https://www.iqvia.com/-/media/iqvia/pdfs/institute-reports/global-trends-in-r-and-d-2024-activity-productivity-and-enablers/iqvia-institute-randd-trends-2024-02-24-forweb.pdf)

(8)Drakeman DL, et al., “From Breakthrough to Blockbuster. The Business of Biotechnology”(Oxford University Press, 2022).(https://academic.oup.com/book/41199)

(9)澤田石勝也 (https://www.pmda.go.jp/files/000243257.pdf, 2024年6月15日アクセス)および長手寿明「Pricing Rules in Japan, an awkward development」2018年6月8日(https://www.e-projection.com/blog-en/pricing-rules-in-japan-an-awkward-development.html#:~:text=Cost%20Calc%3A%20Only%20in%20Japan&text=It%20is%20called%20the%20%E2%80%9CGenka,Here’s%20the%20price, 2024年6月15日アクセス)

(10)厚生労働省通達、2023年12月25日 (https://www.pmda.go.jp/files/000266727.pdf, 2024年6月15日アクセス)

(11)内閣官房・創薬力の向上により国民に最新の医薬品を迅速に届けるための構想会議、中間報告2024年5月22日 (https://pj.jiho.jp/sites/default/files/pj/document/2024/05/Interim%20Report%20-%20Summary%20%28May%2022%2C%20Japanese%20only%29.pdf, 2024年6月15日アクセス)

(12)PitchBook Data, Inc – Dataset for full 2021-2023 years, deals in biomedicine and pharmaceuticals field, all VC stages (https://pitchbook.com/, accessed by 4BioCapital in March 2024)

(13)朝日新聞2022年8月10日「日本、最も引用された科学論文の国トップ10から外れる」(https://www.asahi.com/ajw/articles/14691980, 2024年6月15日アクセス)

(14)厚生労働省 ヘルスケアスタートアップ等の振興・支援策検討プロジェクトチーム(https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/other-isei_ryutsu-yakka_00006.html)

(15)日本医療開発研究機構 創薬ベンチャーエコシステム強化事業(https://www.amed.go.jp/program/list/19/02/005.html)

注

[1] 新医薬品は薬価基準収載の翌月の初日から1年間 は1回14日処方とする処方日数制限