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vol 9 薬物による急性移植片対宿主病(GVHD)の予防

医療ガバナンス学会 (2004年5月10日 22:21)


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薬物による急性移植片対宿主病(GVHD)の予防
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移植片対宿主病(graft-versus-host disease; GVHD)は、同種造血幹細胞移植後
にドナー由来の免疫細胞が宿主を異物と見なすことにより生じる病態であり、
同種造血幹細胞移植の最大の合併症である1。ヒトの主要組織適合性抗原である
Human leukocyte antigen(HLA)の発見やシクロスポリンなどの免疫抑制剤の開
発によってGVHDの頻度・重症度は低下したが、今でも移植の成否を分ける重篤
な合併症の一つであることに変わりはない。急性GVHDの発症は
graft-versus-leukemia(GVL)効果によって移植後の造血器腫瘍の再発率を低下
させる可能性があるが、GVHDによる移植関連死亡率の増加がGVL効果にもたらさ
れる利益を上回るため、GVHDが発症することによって最終的な生存率が改善す
るという状況は極めて限られている2。本稿では日本で用いることが出来る薬剤
を用いた予防法を中心に概説する。

薬剤によるGVHD予防としては、当初は犬の移植モデルで有効性が示されたメト
トレキセート(MTX)の長期(移植後約100日後まで)単独投与が行われていたが、
1970年代後半にシクロスポリン(CsA)が導入され、様々なGVHD予防法の臨床試験
が行われるようになった。CsA単独と長期MTX単独によるGVHD予防の無作為割付
比較試験(RCT)ではGVHDの発症頻度に差が認められなかった3,4。しかし、急性
骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)の病初期の患者に対する骨髄移植
におけるCsA単独とCsA/短期(移植後1,3,6,11日)MTX併用のRCTでは、CsA/短期
MTX併用によってグレードII以上の急性GVHDの発症頻度が低下することが示され
(54% vs 33%, P=0.014)5、CsAと短期MTXを併用したGVHD予防法が標準的に用い
られるようになった。ただし、長期間の経過を観察したところ、CMLにおいては
無病生存率も改善したが、AMLにおいてはCsA/短期MTX群においてCsA単独群より
も再発の頻度が多く、無病生存率の改善は認められなかった6。再生不良性貧血
に対する移植におけるCsA/短期MTX併用とCsA単独のRCTでは、併用群で好中球の
回復が有意に遷延し、急性GVHDの発症頻度の低下も認められなかったものの、
移植後1年間の移植関連死亡率が減少し、5年生存率は有意に改善した(94% vs
78%, P=0.05)7。同じく再生不良性貧血に対する移植でCsA/短期MTX併用と長期
MTX単独を比較したRCTでは、CsA/短期MTX併用によってグレードII以上の急性
GVHDの頻度が有意に低下した(18% vs 53%, P=0.012)8。早期、後期の拒絶の頻
度には差が無く、慢性GVHDはむしろCsA/短期MTX併用群で増加する傾向が見られ
たが(58% vs 36%, P = 0.18)、4年生存率は併用群がやや優れていた(73% vs
58%, P = 0.16)9。
CsA/短期MTXに更にプレドニゾロン(PSL)を加えるか否かのRCTも複数行われて
いる。シアトルのグループはCsA/短期MTXに加えてPSL をday 0からday 35まで
加えることの意義をRCTで検証した10。結果は意外にもPSL併用群で急性、慢性
GVHDともに増加するという結果であった。MTXが細胞周期依存性にドナーT細胞
の活性化を抑制する機序にPSLが干渉した可能性が考えられ、PSLはday 15以降
に投与するのが望ましいと結論している。実際、PSLをday 14から開始したCsA/
短期MTX/methylPSL三剤併用とCsA/短期MTX二剤併用のRCTでは、三剤併用するこ
とによってグレードII以上の急性GVHDが13% vs 36%と、有意に低下する
(P=0.005)ことが示された11。再発率や生存率には差は認められていない。
タクロリムス(FK506)はマクロライドに属する免疫抑制剤で、CsAと類似の機序
ではあるが、より強力な免疫抑制作用を有する薬剤として期待されている。既
にFK506/短期MTX併用とCsA/短期MTX併用のRCTが3件報告されている12-14。いず
れのRCTにおいてもグレードII以上の急性GVHDの発症頻度はFK506群で有意に低
下したが、生存率の改善は得られず、むしろ米国のHLA一致同胞間移植のRCTで
は、進行期造血器腫瘍においてFK506群で移植関連死亡が増加し、生存率は低下
した13。また、日本で行われたRCTでは、HLA一致同胞間移植において、FK506群
で白血病の再発が有意に増加している12。ただし、進行期造血器腫瘍における
FK506群の生存率の低下については、FK506の影響よりも、患者背景に偏りがあっ
たことが原因であるということが、各群の患者とInternational Bone Marrow
Transplant Registryのデータベースのmatched controlの比較において示され
ている15。HLA不一致移植などのGVHDの危険度の高い移植において、FK506を用
いることによってCsAを上回る生存率が得られるかどうかが今後の課題である。
ここまで、標準的なGVHDの予防法であるCsA/短期MTX併用に関する臨床試験の
結果を紹介してきたが、実際にはその詳細な投与方法は多種多様である16。CsA
の用量、目標血中濃度、静注方法、MTXの用量、回数によって、これらのRCTの
結果は異なるものになる可能性も考えられる。CsAの標準的な開始用量は3
mg/kgであるが、イタリアのグループはCsAの投与量を1 mg/kgと5 mg/kgに無作
為に割り付けるRCTを施行した17,18。その結果、低用量群で有意に急性GVHDの
発症が増加したが、高用量群で多臓器毒性が増加し、移植関連死亡率は同等で
あった。しかし、低用量群で再発率が低下したため、長期生存率は低用量群が
有意に優れていた。実際には低用量群ではGVHDの発症後にCsAを増量し、高用量
群では毒性によってCsAを減量しているため、CsAの平均血中濃度が両群間で有
意に異なるのは移植後10日間のみであり、移植直後のCsAの血中濃度が再発率に
影響することが示唆されている。ただし、30歳以上の患者においてはGVHDによ
る移植関連死亡率が増加するため、生存率の改善は得られていない17。
CsAの静注方法は、12時間毎の2分割点滴静注と24時間持続点滴の2つの方法に
大別される。東大病院無菌治療部では、1999年9月にCsAの静注方法を2分割静注
から持続静注に変更した。この2つの投与法群の治療成績を診療記録から抽出し
て比較したところ、持続静注群でグレードII以上の急性GVHDの発症頻度が有意
に高かった(56% vs 27%, P=0.00022)19。この差には、非血縁者間移植やHLA不
一致移植が年々増加していることの影響が含まれるが、これらの因子の影響を
多変量解析で補正してもやはり持続静注によって急性GVHDは増加することが示
された(relative risk 1.87, 95%信頼区間 0.98-4.00, P=0.056)。持続静注群
では腎障害の発症頻度が有意に低く、また、造血器腫瘍の再発率が低下し、最
終的な無病生存率は病初期の患者では同等、進行期の患者では持続静注群が有
意に優れていた。CsAの開始用量は両群ともに3 mg/kgであるが、血中濃度をモ
ニターしながら2分割群ではトラフ値で150-300 ng/mlを、持続静注群では
250-400 ng/mlを目標として用量調整をしているため、実際の投与量は変化し、
持続静注群において実投与量は有意に低かった。この結果からは、GVHDの予防
にはCsAの血中濃度のピークを作ることが重要である、あるいは総投与量が重要
であるということが考えられるが、少なくとも、病初期の患者においては、現
在の血中濃度の目標値は低すぎることが考えられる。実際、CsAの持続静注法に
おいて、目標血中濃度を450-520 ng/mlに設定した試験では、CsAの実投与量が
2.87-3.15 mg/kgと、開始用量の3 mg/kgに近い投与量なっている20。そこで、
現在、東大病院無菌治療部では、病初期の患者においては450-550 ng/ml、進行
期の患者においては250-350 ng/mlを目標血中濃度をしたCsAの持続静注を行っ
ている。
CsAの投与期間としてはday 50から週に5%ずつの減量を開始し、GVHDの発症が
なければ移植後半年程度で終了するという方法が標準的に行われている。近年、
GVL効果を誘導することをねらって、進行期造血器腫瘍に対する移植では、より
早期にCsAを減量、中止する試みが行われているが、早期減量によるGVL効果の
増強がGVHDの増加によるマイナス面を上回るかどうかは明かではない。
短期MTXの投与量についても、原法はday 1に15 mg/m2、day 3,6,11に10 mg/m2
であったが、粘膜障害の軽減や造血回復の促進を目的として、day 11のMTXを省
略する、あるいは各投与量を減量するなどの様々な試みが行われている。特に
日本ではday 1に10 mg/m2、day 3,6に7 mg/m2とMTXの総投与量では原法の半量
程度の短期MTXが行われており、HLA一致同胞間移植においては良好な成績が示
されている21。しかし、day 11のMTXの重要性を示唆する報告も散見されており
22、また、HLA不一致移植においてはday 10-20の早期に重症GVHDが多発するこ
とから23、非血縁者間移植やHLA不一致移植においてはday 11のMTXが重要な意
義を有しているのかもしれない。
急性GVHDの発症に重要な役割を果たしているドナーT細胞を移植片から除去し
てから(ex vivo T細胞除去)輸注するという移植方法は、急性GVHDを予防するた
めには合理的な発想である。T細胞を体外で除去する手段としては、T細胞に対
する抗体を用いてT細胞を除去するnegative selectionや、造血前駆細胞に発現
しているCD34分子に対する抗体を用いて造血前駆細胞だけを抽出するpositive
selectionが行われている。急性GVHDを予防する手段としては極めて有用である
が、拒絶、感染症、そして特にCMLにおいて再発が増加するなどの問題があり24、
主にHLA二座以上不一致移植などの急性GVHDの危険度が極めて高い移植において
利用されている25。一方、患者にT細胞に対する抗体を投与することによってin
vivoでT細胞を除去する方法も用いられている。古くから用いられているのは抗
ヒト胸腺細胞抗体(ATG)である。イタリアでは非血縁者間移植においてCsA/短期
MTX併用にATGの追加の有無を比較する2つのRCTが行われた26。1つ目のRCTでは、
1日3.75 mg/kgのウサギATG(Sangstat社)がday -4と-3に投与されたが、急性
GVHDの発症頻度に変化はなかった。2つ目のRCTではウサギATG 3.75 mg/kgをday
-5から-2までの4日間投与したところ、グレードIII以上の急性GVHDの発症頻度
は11% vs 50% (P=0.001)と有意に低下した。しかし、感染症が増加したため移
植関連死亡率の低下、生存率の改善には至っていない。
ATGは動物の血清を利用していることからロット間の製品の差異が避けられな
い。また、T細胞だけを除去するため、EBウィルスによる移植後Bリンパ増殖性
疾患の発症が問題となる。一方、アレムツズマブ(Campath-1H)はリンパ球など
の細胞の表面に存在するCD52に対するモノクローナル抗体で、Chinese hamster
ovaryの細胞株を用いて作成されている。安定した品質の製剤であり、また、B
細胞も同時に抑制することから、前述のATGの問題点はクリアされる。米国では
慢性リンパ性白血病に対する治療薬として認可されているが、移植前処置と併
用することによって、拒絶とGVHDの両方を予防する薬剤としても注目されてい
る。移植前に投与されたアレムツズマブはまずホストのリンパ球を抑制し、さ
らに移植後も有効血中濃度が維持されるため27、ドナーのリンパ球も抑制して
GVHDをも予防する。また、樹状細胞もCD52を強く発現しているので、移植前に
投与されたアレムツズマブがホストの抗原提示細胞を抑制することもGVHDの抑
制に関与しているかもしれない28。移植前処置にアレムツズマブを併用する試
みは英国で広く行われている。Mackinnonらは、44人の造血器腫瘍患者にリン酸
フルダラビンとメルファランとアレムツズマブを併用した移植前処置を行った。
このうち36人にHLA一致同胞からの末梢血幹細胞移植、8人に非血縁ドナーから
の骨髄移植を行い、グレードIIの急性GVHDが2名だけと、急性GVHDの発症をほぼ
完全に抑制することに成功した29。この結果に基づき、彼らは47例の非血縁ド
ナーからの移植にもアレムツズマブを併用し、グレードIII以上の急性GVHDの発
症は3症例のみであった30。しかし、通常の移植と比較すると移植後の免疫の回
復が遷延し、サイトメガロウィルス感染が増加する31。また、GVL効果を低下さ
せて再発が増加することも危惧されており、計画的にドナーリンパ球輸注を行
うことが必要であろう32。これらの結果を考えると、アレムツズマブは再生不
良性貧血などのGVL効果を必要としない疾患や低悪性度リンパ腫などの進行が緩
徐な造血器腫瘍に対する移植、あるいはHLA不一致移植など急性GVHDの危険度が
高い移植においてのみ用いられるべきであろう。
その他の新規薬剤としてミコフェノール酸モフェチル(MMF)、ラパマイシン、
各種サイトカインに対するモノクローナル抗体などがあげられる。MMFについて
はCsA/短期MTX併用とCsA/MMF併用のRCTが行われた33。80症例の登録を予定した
試験であったが、40症例の時点で安全性の観点から中止された。すなわち、両
群のGVHD発症頻度は同等であったが、CsA/MMF併用群で有意に重症口内炎の発症
頻度が少なく、移植後の好中球や血小板の回復も有意に早かった。MMFは移植後
100日間にわたって1日1.5 gが静注ないし経口投与された。日本国内ではMMFは
GVHD予防の保険適応は無く、また、経口薬しか市販されていないため、全身放
射線照射を含むような前処置を行った際に経口投与を維持できるかどうかも問
題になるであろう。

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