みなさん、「体内時計」ってご存じですか？ 実は、私たちの体の中には、時計があるのです。その時計が、体温、血圧やホルモンなどのリズムを整えてくれます。ところが、その体内時計が乱れてくると、不眠、疲労、糖尿病や、高血圧などが起こります。

ところで、どこに時計があると思いますか？ 体内時計は、脳にあるもの（「主時計」）と、全身の末梢にあるもの（「末梢時計」）の2種類があります。
ほ乳類における「主時計」は、視床下部の視交叉上核にあることがわかっています。視交叉上核にある神経細胞が、光の情報を目から受け取り、松果体に信号 を送ります。松果体からは、「メラトニン」という睡眠を促すホルモンが、朝日を浴びてから約14～16時間後に分泌されます。そのために、朝７時に起きる と夜の9～11頃に眠くなってくるのです。ところが視交叉上核が破壊されると、規則正しい睡眠リズムが完全になくなります。従来、この視交叉上核にある 「主時計」が、全身の「末梢時計」を整えていると考えられていました。ちょうど、オーケストラの指揮者と奏者の関係みたいですよね。

ところが、ペンシルベニア大学の研究者らによる研究で、いくつかある「末梢時計」のうち、脂肪細胞においてArntl（Bmal1とも呼ばれます）とい う「時計遺伝子（clock gene）」が欠損すると、「末梢の時計」の乱れが、中枢神経に影響を及ぼすことがわかり、先日雑誌Nature Medicineに報告されました。著者のひとりであるFitzGerald博士は、「打楽器演奏者が、指揮者なしでドラムをたたき、その作用が指揮者に 影響したようなもの」と説明しています。

さらに、研究者らは、食事の時間のずれが、エネルギーを貯蔵しやすくし、体重増加の原因になることを示しました。この結果は、昼夜が逆転した職場で働く人や睡眠障害の患者さんがなぜ肥満になりやすいか、という疑問に対し、ひとつの答えを導き出しました。

時計遺伝子のひとつであるArntlは、脂肪細胞で多く発現しています。そこで著者らは、マウスの脂肪細胞から、Arntlを欠損させて、食事などの概日 リズムを観察しました。すると、Arntl遺伝子欠損マウスは、寝る時間帯に食事の摂取量が増え、同じカロリー摂取でも、規則正しい生活のマウス（比較対 照群の野生型マウス）と比べて体重が増加したのです。さらに、Arntl遺伝子欠損マウスと、比較対照群の野生型マウスに、同じ高脂肪•エネルギー食を与 えたところ、Arntl遺伝子欠損マウスはより体重の増加を認めました。このマウスの行動の変化は、1955年に、アメリカのアルバート・スタンカード博 士によって提唱された「夜食症候群（Night Eating Syndrome）」と似ています。

また、Arntl遺伝子欠失マウスは、野生型のマウスに比べて、レプチン、中性脂肪のレベルが上昇していました。夜行性動物である野生型マウスは、ふつ う夜のはじめに食事をしますので、その後血糖が上昇します。ところが、Arntl遺伝子欠失マウスは、このリズムが乱れていました。脂肪細胞は、食べ過ぎ て余分になったエネルギーを中性脂肪として蓄積します。さらに 脂肪細胞は、エネルギーを貯め込んでいるだけではなく、レプチンというホルモンを介して、蓄積されたエネルギーに関する情報を脳に伝えます。レプチンが分 泌されると、 視床下部の経路を介して食欲を抑制し、エネルギー消費させることで、過剰なエネルギーの蓄積を防ぎます。ところが脂肪細胞に備わっている体内時計が壊れる と、 この視床下部のリズムが乱れ、不適切な時間に食事の摂取を好むようになるのです。今回の結果から、末梢時計が壊れると、視床下部に影響し、概日リズムの乱 れを生じ、肥満になりやすいことが示唆されたのです。

次に研究者らは、Arntl遺伝子欠損マウスと比較対照群の野生型マウスの、脂肪組成の違いを調べました。すると、Arntl遺伝子欠損マウスは、飽和 脂肪酸のレベルが高く、不飽和脂肪酸のレベルが低かったのです。不飽和脂肪酸の中では特に、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサ エン酸（DHA）の血中濃度がより低いことが観察されました。
興味深いことは、これらは通常、魚の油に関連付けられている脂肪酸という点です。

研究者たちは、血漿中の多価不飽和脂肪酸の濃度（特に寝るべき時間に濃度が低い）が、視床下部における多価不飽和脂肪酸の濃度に反映し、これがArntl 遺伝子欠損マウスにおける食事の時間のずれを引き起こすと仮説をたてました。そして、Arntl遺伝子欠損マウスの食事にEPAとDHAを補ったところ、 驚いたことに、マウスの正常な代謝が回復したのです。多価不飽和脂肪酸は、視床下部の炎症を抑え、レプチンやインスリンなどの情報伝達を改善させると言わ れていますので、EPAとDHAの豊富な食事が、Arntl遺伝子欠損エネルギー代謝を回復させたと考えられます。

研究者らは、脂肪細胞の体内時計が視床下部と情報をやりとりすることが、食事のタイミングにおいて重要な役割を果たすことを示しました。この短期的な変 化は、時間の経過に伴い、ひいては体重の増加につながるのです。つまり、昼夜が逆転した職場で働く人や睡眠障害の人に典型的に見られる不規則な食生活が、 体脂肪に生来備わっている時間を感知するシステムを混乱させ、結果、脂肪が蓄積しやすくなり、肥満につながる、というわけです。さらに、EPAとDHAの 豊富な食事が、私たちの体内時計の乱れを修復してくれる効果があることも分かりました。
私も夜型の不規則な生活を送りがちですが、ここでリセットしようと思います。あと、魚を食べることも、大切ですね！

Obesity in mice with adipocyte-specific deletion of clock component Arntl. Georgios K Paschos et al ; Nature Medicine 18, 1768-1777 (2012)