はじめに
平成24年4月に、待望されていた「医薬品リスク管理計画」（以下「RMP」という。）に関する通知が発出され、平成25年4月から施行され、既に30件以上のRMPがPMDA（(独)医薬品医療機器総合機構）医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載されている。

制度的には、わが国の医薬品安全性監視計画も、ようやくICH E2Eガイドライン（医薬品安全性監視の計画）に基づく国際的な水準に達したように見えるが、ホームページで公開されている内容から判断する限り、質的には欧米の水準にはまだまだ及ばないというのが真の姿である。

このような現状を改善することを目指して、当財団市販後・データサイエンスアドバイザリーグループ有志が、財団機関誌「医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス」2014年1月号から3月号まで3回にわたって、「科学的な安全対策への転換をめざして」1~3)と題して執筆し、さらに、これらに基づき、当財団のレギュラトリーサイエンスエキスパート研修会においても、3回にわたり議論を重ねた。

その内容をかみ砕き、一部加筆したのが本提言である。本提言では、わが国の医薬品安全対策の根本の問題である①ICHガイドラインと大きく異なるわが国の「副作用」の定義の問題点、②効果的に機能していない市販後の使用成績調査の問題点、そして③これらを国際的な水準のものにするための方策　という３つの点を取り上げ、提言することとする。

世界初の新薬承認例は未だ少ないとはいえ、開発・審査関係では、欧米と質的には大差ないレベルに達している一方で、安全対策の分野では、グローバルハーモナイゼーションがすすめられているにもかかわらず副作用の定義や解釈、市販後の調査等、欧米とは異なるわが国に独特な安全対策が現在も行われている。このため、欧米水準の科学的な安全対策と日本の安全対策で異なる内容が求められ、企業の安全対策担当者の一部は板挟みで対応に苦慮している。

RMPが施行された今こそ、この提言が、真に患者さんのために、日本の安全対策が国際水準に基づいたものに生まれ変わる一助になれば幸いである。

平成26年9月2日
一般財団法人 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団
会長　寺　尾　允　男

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１．「副作用」の定義の見直しの必要性
（１）ICHガイドラインと異なる「副作用」の定義
一部の専門家の間では知られていることだが、そもそも安全性情報の報告に用いられている「副作用」という用語の定義が、欧米と日本の間で大きく異なっている。すなわち、ICHガイドラインの邦訳と原文の英語との間に大きな相違が見られるのである。
ICH E2Aガイドライン（治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて）の原文4)では、「副作用」は以下のように定義されている（翻訳筆者）。

「２．安全性情報の報告に関連する用語と定義
１）基本用語
（２）副作用（Adverse Drug Reaction）
病気の予防、診断もしくは治療、又は生理機能を変える目的で投与された（投与量にかかわらない）医薬品に対応する反応のうち、有害で意図しないもの。
医薬品に対する反応とは、医薬品と有害事象の因果関係に、少なくとも合理的可能性があること、つまり、因果関係を否定できないことを意味する（下線筆者）。」

しかしながら、厚生労働省の公式の翻訳 5)においては、上の下線部分が正しく翻訳されず、次のように記載されている。
「・・・医薬品に対する反応とは、有害事象のうち、当該医薬品との因果関係が否定できないものを言う。」

また、ICH E2Dガイドライン（承認後の安全性情報の取扱い：緊急報告のための用語の定義と報告の基準）6)においては、「副作用」は以下のように定義されている。

「２．２　副作用
各地域の規制、行政指導及び慣例によって確立されているように、副作用とは医薬品に対する有害で意図しない反応をいう。
「医薬品に対する反応」とは、医薬品と有害事象との間に、少なくとも合理的な因果関係の可能性があるものをいう（ICH E2Aガイドラインを参照のこと訳注2）。
有害事象とは異なり、副作用とは、医薬品と事象の発生との因果関係が疑われるという事実を特徴とする。有害事象が自発的に報告された場合は、たとえ因果関係について不明又は明確に述べられていなくても、規制当局への報告目的からすれば、副作用の定義を満たすことになる。」

しかも、上のE2Dガイドラインの翻訳中の「（ICH E2Aガイドラインを参照のこと）」は原文に忠実だが、原文にはない訳注２が付され、以下のように説明されている。

「訳注２）ICH E2Aガイドラインでは、「医薬品に対する反応とは、有害事象のうち、当該医薬品との因果関係が否定できないものをいう」とあり、また、因果関係の評価の重要性が述べられている。承認後においても以前よりこの考え方を適用してきており、本ガイドラインにおける表現はICH E2Aガイドラインと異なるが、その取り扱いに変更はない。」

すなわち、E2Aガイドラインの忠実な翻訳及びE2Dガイドラインの翻訳にある「少なくとも合理的（な因果関係の）可能性がある」との表現は全て消えてしまっている。ここに、緊急報告対象に用いられた「副作用の定義」（それもICHガイドラインの一部を採用したものだが）が、安全対策にまで波及していった「日本の安全対策の根本的な問題」が存在する（表１）。

http://expres.umin.jp/mric/img/mric_219table1.pdf

なお、日本の規制では、平成24年末に通知されたGCPガイダンス7)が唯一、「少なくとも合理的な可能性があること」に正面から向き合っている。同ガイダンス中では、「因果関係の判定を行う際には、投与中止後の消失、投与再開後の再発、既に当該被験薬又は類薬において因果関係が確立、交絡するリスク因子がない、曝露量・曝露期間との整合性がある、正確な既往歴の裏付けにより被験薬の関与がほぼ間違いなく説明可能、併用治療が原因である合理的な可能性が見られない等を参考にすることができる」と記載され、CIOMS（国際医学団体評議会）Ⅵ（臨床試験からの安全性情報の取り扱い）のAppendix 7（開発中核安全性情報に安全性データを記載するための因果関係基準及び閾値の検討事項: 翻訳筆者）8)に記述されている”Evidence from Individual Cases”の趣旨を活かしている。

◆個別症例に基づくエビデンス（Evidence from Individual Cases）とは◆
1.リチャレンジ陽性（訳注；再投与による再発）
2.疑いの余地がない（明確に特徴づけられ，文書化された症例の病歴が存在する）
3.事象発現までの時間に説得力がある
4.デチャレンジ陽性（訳注；投与中止で消失）
5.交絡するリスク因子がない
6.曝露量や曝露期間から原因と効果の一貫した説得力のある説明が可能
7.正確な病歴が裏付けられている
8.その症例の場合疑いの余地がなく容易に評価できる
9.併用治療が原因である可能性が低い
10.その他の治験責任(分担)医師による判断
11.他に説明できる原因がない

（２）「副作用」と「副作用の疑い」との混乱
本項では、この意図的な、根本的な定義の誤りが、具体的にどのような問題を
生み出しているかを述べる。
わが国では、「医師が有害事象のうち因果関係を否定できない症例」がすべて「副作用」とされているが、比較的最近の成書9) では、「副作用」について以下のように明確に説明している。

「副作用（ADR, Adverse Drug Reaction）の疑い」（Suspected ADR）という用語は、医療従事者あるいは研究者が個々の症例において薬がイベントに関連するかもしれないと判断したときに用いる。定義上、企業や行政に自発報告される症例報告は、「副作用（ADR）の疑い」である。
一方、「副作用（ADR）」という用語は、薬ｘが作用ｙを引き起こしうることが広く認められている場合に用い、個々の症例に関して用いられるべきでない。

そもそも「副作用」と「副作用の疑い」は、エビデンスのレベルが異なり、前者は集積された情報を加味して医薬品と有害事象との間に合理的な因果関係が存在する可能性、あるいはこの可能性を支持するエビデンスレベルがかなり高まったときに用いるべきである9)。両者を混同してはならない。
しかしながら、わが国では、安全性情報の報告に用いられている「副作用」という用語が、薬事法上では「副作用の疑い」の扱いであるにもかかわらず、安全対策の対象となる「副作用」と同じように扱われ、安全対策に混乱をもたらす原因となっている。

（３）個別症例の有害事象が「副作用の疑い」及び「副作用」になるまでの流れ
「副作用」と「副作用の疑い」を峻別する欧米型の安全対策では、この検討プロセスが重要な意味をもってくる。科学に基づいた安全対策を実行するために必須であるからである。しかし、これらがきちっと区別されていない場合には、同じ名前の副作用（の疑い）報告が○例たまったから、添付文書に「副作用」として記載するという運用に陥りがちである。
因果関係を見極めるための古典的基準は、Austin Bradford Hillが提唱したもの10)で、CIOMS Ⅵワーキンググループは、Hillの基準をより実用的にした因果関係の判断材料を、以下に示すとおり提案している（図１）。

http://expres.umin.jp/mric/img/mric_219figure1.pdf

１）個別症例における因果関係評価（Step 1）
個別症例で発現した有害事象には、因果関係評価においてエビデンスレベルが高く、「副作用」であること、「副作用」でないことがほぼ確実に言える場合がある（例：ある医薬品の副作用であることが十分に知られている場合、治療対象の患者集団で背景疾患に関連して発現することが極めて稀である場合（横紋筋融解症、スティーブンス・ジョンソン症候群、好中球減少など））。
これら以外の場合は「副作用の疑い」になり、該当するエビデンスが多ければ多い程、因果関係が存在する可能性は高まる。これは、因果関係の合理的な可能性が説明できるかという視点で判断することを求めている。因果関係を否定できるエビデンス（併用治療など他の原因）を示せない場合は、「因果関係を判断しきれない」有害事象とみなされる。

治験中に得られる安全性情報の緊急報告や、市販後に得られる自発報告に基づく緊急報告においては、欧州の規制当局であるEuropean Medicines Agency (EMA)でSUSAR (Suspected, Unexpected, Serious Adverse Reaction）、米国FDAでSAR (Suspected Adverse Reaction）と呼称される、未知で重篤な副作用の疑いが緊急報告対象となっている。これは、下記のStep2、Step3を経て当該医薬品との因果関係が確立するまで待つのではなく、緊急性の観点から、因果関係のエビデンスレベルが「疑い」の段階にある情報の収集を意図したものである。
ICH E2Dの記載、「有害事象が自発的に報告された場合は、たとえ因果関係について不明又は明確に述べられていなくとも、規制当局への報告目的からすれば、副作用の定義を満たすことになるので、当局に報告する必要がある。」は、副作用の定義について誤解を与えかねない。そこで、私たちは以下のように解釈すると、「副作用」、「副作用の疑い」についての今日の概念とも矛盾がなくなると考える。

「有害事象が自発的に報告された場合は、よく管理された臨床試験とは異なり、通常の医療において有害事象のさまざまな原因候補がある中で、当該医薬品が原因であると報告者が考えたからこそ報告がされていると考えられる。つまり自発報告は、報告された時点で『副作用の疑い』の要件を満たすこととなる。規制当局への緊急報告では、緊急性を重視し『副作用の疑い』を報告対象としている。」

２）集積された情報に基づく因果関係評価（Step 2）
個別症例における因果関係評価（Step 1）の結果によらず、原則的に全ての有害事象がStep 2の検討対象となる。Case Series（症例集積）の検討もここで行われる。この段階でCIOMS ⅥのAppendix 7 に記述のある”Evidence from Multiple Cases”に合致するものを「潜在的な副作用（Potential Adverse (Drug) Reaction）」と呼び、エビデンスレベルが一段高まった状態にあることを示し、個別症例における因果関係判断の結果である「副作用の疑い」と、明確に区別する。この条件に合致しないものは「因果関係を判断しきれない」有害事象とみなされる。

◆複数の症例に基づくエビデンス（Evidence from Multiple Cases）とは◆
1.安全性に的を絞った試験でのポジティブな結果
2.発現割合がプラセボや対照薬に対して一貫して高い（統計的に有意であるかは問わない）
3.用量反応関係が認められる（固定用量あるいは漸増法の試験）
4.その事象による中止症例の割合が対照群より高い
5.対照群に比較して，より早期に発現している，あるいは重症度が高い
6.関連する症状のパターンに一貫性がある
7.発現までの時間に一貫性がある
8.異なる試験間で一貫した傾向が観察される
9.臨床的状態や潜伏のパターンが一貫している

1.は，特定の安全性上の課題に対して検証的な臨床試験が行われている場合である。2.～5.は対照（群）との比較に基づいた評価である。対照（群）との比較を行う無作為化臨床試験と異なり、ヒストリカル・コントロール等に頼る場合は、一般にバイアス混入の可能性が高い。6.～9.は複数の試験・調査の結果が一貫していること、あるいは複数症例で共通のパターンが観察されていることを意味している。

３）複数の試験・調査結果の一貫性（Step 3）
Step 2までが一つの試験、調査結果をまとめる段階で行える評価であるのに対し、本Stepは複数の試験、調査、研究の結果で同様な傾向が認められているかを評価する段階である。「同じ方向を指し示すClue(てがかり)が多いほどエビデンスは高まっていく」という原則に従い、「副作用」であるのか、「副作用でない」のかのエビデンスレベルを高める11)。
この段階になっても、ポジティブ／ネガティブの結果が混在し、「判断しきれない」ことも考えられる。最終判断は保留せざるを得ず、情報の更なる蓄積を待つ必要がある。

治験や使用成績調査等の依頼に基づく非自発的な報告（solicited report）において、副作用ではなく有害事象が収集されるのは、まさにStep 2、Step 3の検討を行うためである。個別症例において因果関係の存在を明確に説明できる、あるいは否定できるような、極めて稀なケースを除き、個別症例に対する医師の因果関係判断によらず、Step 2、Step 3のような因果関係評価を行い、エビデンスレベルを上げていくのである。

なお、これらの判断は臨床試験からの安全性情報の取り扱いに関してではあるが、市販後の自発報告を中心とした安全性評価にも大筋は該当する。ただし市販後における安全対策では、緊急を要する場合には最終判断が決定されるまで待つわけにはいかず、判断保留の場合にも「副作用の可能性」として注意喚起すべき場合はある。

（４）個別症例の因果関係評価に依存せず、集積情報で因果関係評価を行う意義及び
欧米のプラクティス
１）個別症例の因果関係評価に依存せず、集積情報で因果関係評価を行う意義
その意義は以下のようにまとめられる。
1.因果関係を否定するための道筋がある（個別の有害事象に対する医師の因果関係評価のみに基づいて「副作用」を定義してしまうと、製造販売後はリスクのみが単調増加していくようにすら見えるかもしれないが、これでは使用者の増加によるものかどうかが区別できない）。
2.医薬品リスク管理計画（RMP）における安全性検討事項の特定ができる（「（重要な）特定されたリスク」と「（重要な）潜在的なリスク」を分ける因果関係のエビデンスレベルを理解することができる）。
3.個別の因果関係判定を重要視すべきなのはどのような場合かどこまで必要かを理解できる（今まで述べたように、因果関係評価は重層的に行われるもので、医師による個別の因果関係評価が期待されるのは、Step 1で「副作用」、「副作用でない」に直接つながる場合のみである）。
4.エビデンスレベルに応じたリスクコミュニケーションができる（Step 3までの流れで特定された副作用は、因果関係のエビデンスレベルがかなり高い。従来の添付文書「使用上の注意」並びにそれを補完する資材や安全性定期報告などの単純な副作用集計表は、エビデンスレベルの低い、本当に副作用かどうかもわからないノイズに溢れている）。

「添付文書に情報を漏れなく記載することで責任を果たしたことにしている」という批判は、製薬企業において医薬品開発や安全対策に関わる人々はもとより、当局で製造販売承認のための審査を行う人々や安全対策を行う人々にも向けられるべきである。Step1,2,3の様々な段階の情報が混在し、ノイズの多い添付文書は、医療関係者に対する最適なリスクコミュニケーションの手段とは言えないのではないだろうか。

薬事法改正で添付文書の届出が義務化されたこともあり、リスク（情報）がどの段階のものであるか、あるいはどの情報源かを明示することにより、RMPに対応した、医療現場で使いやすい真に患者のリスク最小化に資する添付文書の記載内容に改めるべきである。つまり、安全性情報を①事象自体の臨床的な重要性と、②因果関係のエビデンスレベルの2つの軸で整理するのである。

今まで述べてきたプロセスは、有害事象を軽視するものではない。因果関係を問わない有害事象の報告があってこそ、集積された情報に基づく適切な因果関係評価が行える。まだ因果関係が確立していない、「副作用」とは断言できない検討段階の事象を、「副作用の疑い（個別症例における因果関係判断に基づく）」、「潜在的な副作用（集積された情報に基づく）」、「因果関係を判断しきれない」と明確に区別し、エビデンスレベルをあげるための“次なる一手”を検討したり、効果的にリスク対策を行なったりするために活用するのである。欧米（特にEMA）ではPV査察により、会社内のデータベースの調査等とともにこれらのプロセスに問題点がないかを、厳しくチェックしている。

２）欧米のプラクティス
EMAは、ICH E2Aに合意した当初から因果関係の合理的な可能性を重視してきた。これはICH E2A合意直後の1995年の通知12)、2001年の通知13)からも明らかで、EMAのGood Pharmacovigilance Practiceについてのガイダンス14)でも、明確に「少なくとも合理的な可能性があること」を因果関係判定の基準として採用している。「因果関係を否定できない」の記述はない。
FDAは、臨床試験における緊急安全性報告をFDAに対して行うための規制を2011年に大転換している15)。「従来の”因果関係を否定できない”ことを基準とする個別症例の因果関係判定に基づく報告は、安全性シグナルを検出しようとする我々のシステムにノイズを混入させるだけだった。」と述べ、関連ガイドラインを改定し、「合理的な可能性に基づく因果関係（当該治験薬とイベントの因果性を示唆する証拠があること）がある場合」、あるいは「特定のイベントが、集計情報の結果から同時比較群あるいはヒストリカルな群より治験薬投与群でより多く生じるような場合」（この評価はスポンサーの責任）を、緊急安全性報告を行うための判断基準とした。これはまさに、上述の（３）のプロセスを規制の一部に盛り込んだものである。
ICH E2A合意以降のEUの立場、FDAの方針転換を振り返ると、ICH E2Aが合意された時点（1994年10月合意）では、日米欧3極の規制当局も副作用の定義あるいは因果関係の評価の在り方について、本質的な部分まで共通の理解がなかったのではないかと思えてくる。日米欧3極において異なった運用がされたり、方針を転換したりしてきたのである。CIOMS VIワーキンググループが報告書を公表し、ICH E2Aの問題点を指摘したのは、ICH E2A合意から10年余り経過した2005年であった。
下図は、因果関係評価における日本の現状と、あるべき姿（EMAおよび方針転換後のFDA）を対比した概念図である。日本が異なった運用をしていることに注目していただきたい（図２）。

http://expres.umin.jp/mric/img/mric_219figure2.pdf